Hrad byl založen kolem poloviny 13. století na nevysokém (290 m n. m.), ale poměrně příkrém skalnatém vrchu, tyčícím se bezprostředně nad historickým centrem města (kolem 220 m n. m.). Svým stavebníkem, českým králem Přemyslem Otakarem II., byl velkoryse koncipován nejen jako pevná opora panovnické moci, ale také jako důstojné sídlo vládců Moravy.

Nejstarší písemné zprávy o existenci hradu se vztahují k létům 1277 až 1279, kdy se postupně připomínají hradní kaple, konání sněmu v jeho prostorách (leden 1278) a konečně i jméno kopce, záhy přenesené také na samotný hrad.

Čeští panovníci navštěvovali však Špilberk spíše jen příležitostně, což platilo i o mladém moravském markraběti a pozdějším českém králi Karlovi, jehož první manželka Blanka zde v roce 1337 pobývala po nuceném odchodu z Prahy.

Skutečným sídelním hradem moravských markrabat se Špilberk stal až od poloviny 14. století za vlády Jana Jindřicha (1350-1375) a jeho syna Jošta (1375-1411). Toto pouhých šest desítiletí trvající období autonomní vlády „moravských“ Lucemburků, bratra a synovce Karla IV., tvoří bezesporu nejvýznamnější a nejskvělejší, i když málo známou kapitolu v dějinách brněnského hradu. Ale už po Joštově smrti, za posledního Lucemburka, uherského, římského a později i českého krále Zikmunda a za jeho zetě Albrechta Rakouského, kterému Zikmund v roce 1423 přenechává s vládou nad Moravou i hrad Špilberk, ztrácí tento hrad už natrvalo svou rezidenční funkci a do popředí se dostává jeho význam vojenský. Ten se plně projevil nejen za válek husitských, ale především za bojů mezi českým králem Jiřím z Poděbrad a uherským králem Matyášem Korvínem. Na Špilberku sídlil ve funkci zemského hejtmana Jiřího syn Viktorin z Poděbrad, uváděný v pramenech i jako „hejtman na Špimberce“.

V roce 1469 se však Matyáši Korvínovi, podporovanému městem Brnem, podařilo po několikaměsíčním obléhání přinutit vyčerpanou českou posádku na Špilberku k odchodu za čestných podmínek a získat tak tento důležitý strategický bod a následovně i vládu na Moravě.

V roce 1783 rozhodl císař Josef II. o přeměně zrušeného pevnostního vězení na Špilberku na civilní věznici, určenou pro nejtěžší zločince. K vězeňským účelům byla především určena a upravena nedostatečně využívaná součást zdejšího pevnostního systému – kasematy. V jejich hromadných celách bylo možné umístit více než 200 trestanců používaných k těžkým pracem na pevnosti i mimo ni. Od poloviny devadesátých let 18. století se však v nadzemních prostorách špilberské pevnosti začínají objevovat i vězni, které lze označit za politické. Kromě několika významnějších francouzských revolucionářů, zajatých za koaličních válek s Francií – nejznámější z nich byl bývalý poštmistr Jean B. Drouet – to byla především patnáctičlenná skupina tzv. uherských jakobínů v čele se spisovatelem Ferencem Kazinczym. O více než čtvrt století později (od r. 1822) se nově vybudované cely pro „státní vězně“ v severním křídle nyní už bývalé pevnosti zaplnily italskými vlastenci, usilujícími o sjednocení, svobodu a nezávislost své země. Básník Silvio Pellico, který zde nedobrovolně prožil plných osm let, pak svou knihou „Mé žaláře“ proslavil špilberský žalář po celé Evropě.